Описание
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Механизм действия вортиоксетина, по-видимому, связан с его прямой модулирующей серотонинергической активностью и ингибированием белка-переносчика серотонина. Доклинические исследования показывают, что вортиоксетин выступает в роли антагониста 5-НТ3-, 5-НТ7— и 5-НТ1D-рецепторов, частичного агониста 5-НТ1B-рецепторов и полного агониста 5-НТ1A-рецепторов, а также ингибирует 5-НТ-транспортер, модулируя тем самым нейротрансмиссию в нескольких системах, прежде всего серотонинергическую, но, вероятно, также и норадренергическую, дофаминергическую, нейротрансмиссию, опосредованную гистамином, ацетилхолином, ГАМК и глутаматом. Такая мультимодальная фармакологическая активность, по-видимому, лежит в основе антидепрессивных и анксиолитических свойств вортиоксетина, а также определяет улучшение когнитивных функций, обучения и памяти, наблюдаемое в исследованиях на животных.
Однако поскольку индивидуальный вклад каждой фармакологической мишени в наблюдаемый фармакодинамический профиль вортиоксетина остается неясным, экстраполяция приведенных доклинических данных на человека должна осуществляться с осторожностью.
В двух исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии у людей с целью количественного определения степени занятости переносчиков 5-НТ (с использованием лигандов 11C-MADAM или 11C-DASB), при различном уровне дозирования вортиоксетина, получены следующие данные: среднее количество переносчиков 5-НТ, связанных с вортиоксетином, составляло примерно 50% при дозе 5 мг/сут, 65% при дозе 10 мг/сут и повышалось до 80% при увеличении дозы до 20 мг/сут.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность вортиоксетина изучались в ряде клинических исследований, включавших более 6700 пациентов, из которых более 3700 пациентов участвовали в краткосрочных (≤12 нед) исследованиях при большом депрессивном расстройстве (БДР). Двенадцать двойных слепых плацебо-контролируемых 6/8-недельных, в фиксированных дозах, исследований были проведены с целью определения краткосрочной эффективности вортиоксетина при БДР у взрослых пациентов (включая пожилых).
Эффективность вортиоксетина была продемонстрирована по крайней мере в группе с применением одной дозы в 9 из 12 исследований, где было показано изменение как минимум на 2 балла от плацебо по шкалам для оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) и Гамильтона (HAM-D24). Это клинически подтверждалось количеством пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии, а также улучшением по шкале общего клинического впечатления (CGI-I). Эффективность вортиоксетина возрастала при повышении дозы.
Эффективность отдельных исследований подтверждена метаанализом (MMRM) средних изменений общего балла по шкале MADRS на 6/8-й неделе в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых. По результатам метаанализа этих исследований, отличия от плацебо были статистически значимыми: −2,3 балла (р=0,007); −3,6 балла (р<0,001); −4,6 балла (р<0,001) на дозах 5, 10 и 20 мг/сут соответственно, на дозе 15 мг/сут статистически значимые различия с плацебо не были достигнуты по данным метанализа, но средние различия по сравнению с плацебо составили −2,6 балла. Эффективность вортиоксетина подтверждается и в сводном анализе, в котором процент респондеров составил от 46 до 49% при применении вортиоксетина по сравнению с 34% при применении плацебо (р<0,01; анализ NRI).
Кроме того, вортиоксетин в диапазоне доз 5–20 мг/сут продемонстрировал эффективность в отношении широкого спектра симптомов депрессии (оцененную по изменению баллов по всем отдельным подшкалам MADRS). Эффективность вортиоксетина в дозах 10 или 20 мг/сут была также показана в 12-недельном двойном слепом, с изменяемыми дозами, сравнительном исследовании с агомелатином в дозах 25 или 50 мг/сут у пациентов с БДР. Вортиоксетин продемонстрировал статистически значимое превосходство над агомелатином по общему баллу шкалы MADRS, что было и клинически значимо по числу пациентов, ответивших на терапию, достигших ремиссии и улучшения по шкале CGI-I.
Поддерживающая терапия. Стойкость антидепрессивного эффекта при поддерживающей терапии показана в исследовании по профилактике рецидивов. Пациенты, находившиеся в ремиссии после начальной терапии вортиоксетином в ходе 12-недельного открытого исследования, были рандомизированы в группы — вортиоксетина 5 или 10 мг/сут или плацебо — и наблюдались на предмет возникновения рецидивов в течение периода двойного слепого наблюдения, который составил по меньшей мере 24 недели (от 24 до 64 недель). Вортиоксетин превосходил плацебо (р=0,004) по основному критерию оценки — времени, прошедшему до рецидива БДР, с отношением рисков 2; это означает, что риск рецидива был в 2 раза выше в группе плацебо, чем в группе вортиоксетина.
